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2011 乙肝防治大全(系列)

2011 乙肝防治大全(系列)

病原机理

乙型肝炎病毒 (HBV) 属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2-3]。

HBV已发现有A~I 9个基因型[9-10],在我国以CB型和型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[11-14];HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型(41%:15%)。A基因型患者对干扰素α治疗的应答率高于C和D基因型(45%:34%)

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流行情况和感染传播机理

HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[18]。

2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg为1%[19-20]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[21]。

HBV是血源传播疾病,主要经血(不安全注射等)、母婴及性接触传播[23]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[24]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。

HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作 (包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能否经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[25]

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感染病史和易感人群

感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染[26] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[27]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常 > 106 IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[28],或轻度炎症、坏死、也无或缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症、坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1%~3%/年。。再活动期(Immunu reactive phase):部分处于非活动期患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性CHB[29],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC5;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少数非活动期的患者可逆转为HBeAg阳性状态(特别是在接受化疗或免疫抑制剂治疗时)。

并非所有感染HBV者均经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%~10%)可自发清除HBV;多数有较长的免疫耐受期,随后转为免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。

自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A和B型者发生率较高[27, 30]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[31]。

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或无肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[37-39] (I)。

非肝硬化的患者较少发生原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中HCC年发生率为3%~6%[40-42]。HBeAg阳性和/或HBV DNA > 2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[13, 36, 43-45]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[31, 44]。HCC家族史是相关因素。在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[46] (Ⅱ-3)。

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乙型肝炎的预防

(一)乙型肝炎疫苗预防

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[47],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。

单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[48] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[47-48] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[49]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[50-51] (III)。

高病毒载量孕妇所生新生儿感染HBV的危险性增高。有报道认为,在HBV DNA大于109拷贝/mL的孕妇,自妊娠32周开始给孕妇应用拉米夫定抗病毒治疗至出生1个月,可以减少母婴传播的风险[52-53]。但在取得更充分的证据前尚不能给出明确推荐意见。

对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[54],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs< 10 mIU/mL,可给予加强免疫[55] (Ⅲ)。

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乙型肝炎预防

(二) 传播途经预防

大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(Standard Precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

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乙型肝炎预防

(三) 意外暴露后HBV预防

在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理:

1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST,并在3和6个月内复查。

2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详者,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20μg),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20 μg)。

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乙型肝炎预防

(四) 对患者和携带者的管理

在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。

对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的可能对其健康不利的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访。

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乙型肝炎治疗

抗病毒治疗推荐意见

1. 目前为止未发现任何一种中药方剂和辅助药物有任何统计学上的功效。。
中医治疗HBV尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其疗效.

(一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者

慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN-α 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查,确定其是否抗病毒治疗。

非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBV DNA、AFP及肝脏超声显像检查。

(二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者

1.普通IFN-α 3~5 MU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。

2.聚乙二醇IFN-α 2a 180 μg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。

3.聚乙二醇IFN-α 2b 1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗至少1年时,如HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限、ALT复常、HBeAg转阴但未出现抗-HBe,建议继续用药直至HBeAg血清学转换,再经至少连续2次监测 (每次间隔6个月以上), 仍保持不变者可考虑停药[85] (II),但延长疗程可减少复发。

5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定 [85] (II)。

6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。

(三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者

此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类 (ALT水平应<10×ULN,TB < 3 mg/L) 或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。

1.普通IFN-α 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。

2.聚乙二醇IFN-α2a 180μg,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。

3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程更长:治疗至少1年时,当连续监测至少3次 (每次间隔6个月以上) HBV DNA均检测不到 (PCR法) 或低于检测下限、且ALT正常时可考虑停药[87](II),由于停药后复发率较高,可以延长疗程。

(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者

HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不清楚。
干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。

(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者

对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。
干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。

(六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗

1. 严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。

2. 谨慎选择核苷(酸)类药物:开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。

3. 治疗过程中密切监测:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。

4. 一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类治疗。

5. 尽量避免单药序贯治疗:有项床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药者而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗。

6. 关于联合治疗 关于核苷(酸)类似物联合干扰素类的最佳治疗方案尚无一致意见,但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。采用不同核苷(酸)初始联合治疗的临床价值尚需进一步研究。


(应该去正规医院,按照医生的指示治疗,不要自行医治)

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临床诊断


既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为:

(一)慢性乙型肝炎

1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。

2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性, HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。

根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[]

(二)乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。

1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。

2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。
亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[]。

(三)携带者

1.慢性HBV携带者 多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。

2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

(四)隐匿性慢性乙型肝炎

血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

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